近日，EMBO reports杂志刊登了来自复旦大学生物医学研究院余发星实验室题为An alternatively transcribed TAZ variant negatively regulates JAK-STAT signaling的文章。该研究鉴定了一种全新的TAZ基因的转录本（cTAZ），并揭示了cTAZ在细胞抗病毒免疫中的全新功能及分子机制。

Hippo信号通路（Hippo signaling pathway）调控细胞增殖、分化以及组织稳态，是细胞内重要的信号传递枢纽。YAP/TAZ作为Hippo通路的主要功能实施分子，在动物早期胚胎发育、器官尺寸调节及组织再生等生理病理过程中发挥重要功能。Hippo通路的激活磷酸化并导致YAP/TAZ细胞质滞留并降解，而当Hippo通路失活时，未磷酸化的YAP/TAZ进入细胞核并与TEAD家族转录因子结合，促进下游基因表达，在细胞增殖、迁移和上皮-间质转换（epithelial–mesenchymal transition ，EMT） 等生物学过程中起重要作用。尽管Hippo通路的调控机制和生物学功能已经成为了当下的一个热点研究领域，然而YAP/TAZ是否存在不同的异构体及其它生物学功能并没有得到足够重视。

除了经典作用，YAP/TAZ在免疫系统中的功能成为了近期的研究热点。在果蝇中，细菌感染可以激活Hippo通路从而抑制Yki(YAP在果蝇中的同源基因)活性，并导致抗菌肽生成减少。在哺乳动物中，YAP/TAZ可以通过结合TBK1或IRF3抑制I 型干扰素生成。除了影响免疫过程，YAP/TAZ也参与对免疫细胞的调控。TAZ可以促进TH17细胞分化，而YAP在Treg细胞抑制抗肿瘤免疫中起重要作用。

Hippo通路在免疫系统中的作用

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余发星实验室发现了TAZ的一种新的同源异构体（isoform），这种短的同源异构体与经典TAZ蛋白具有相同C末端的序列，因此被命名为cTAZ(C-terminus of TAZ)。cTAZ由自己独立的启动子转录翻译生成。 研究发现， cTAZ缺失与转录因子TEAD1-4结合位点，无经典的转录活性，缺失与上游激酶LATS1/2结合位点，不受Hippo信号的调控，是Hippo信号通路中的一个“孤儿”。

然而，这个非经典的TAZ却获得了非经典的功能：负调细胞抗病毒响应机制（下图）。cTAZ通过其59-87位肽段与STAT1蛋白相互作用，抑制STAT蛋白二聚及细胞核转位，从而降低I 型干扰素诱导的JAK-STAT信号通路活性，减少抗病毒基因的表达。而这种对JAK-STAT信号的调控并不受Hippo通路活性的影响。除了参与抗病毒反应，cTAZ对JAK-STAT通路的调控也可能在其他生理或病理过程中起作用，比如能够避免免疫系统过度激活，也可能降低自身免疫病发生的机率。

值得指出的是，该研究并非发现了Hippo与JAK-STAT信号通路的crosstalk。由于cTAZ同经典的Hippo信号通路没有关系，它对JAK-STAT通路的调控是独立于Hippo信号通路之外的。该调节机制也将细胞增殖（Hippo）及免疫调节（JAK-STAT）两大生物学功能独立开来，因此细胞不用在特定的环境下做生死存亡的选择题

文章来源： BioArt