甲状腺球蛋白检测技术的研究进展
甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）是一种由甲状腺滤泡细胞合成并分泌到血液中的大分子糖蛋白。血液中Tg的浓度水平是判定分化型甲状腺癌和亚急性甲状腺炎等甲状腺疾病的重要指标之一。放射免疫分析法、免疫放射分析法和免疫化学发光分析法是临床检测Tg的主要方法。近年来，为了满足甲状腺清除术后对较低浓度血液Tg的检测需求，研究者开发了多种高性能分析方法用于血液样本中Tg浓度的检测，为甲状腺疾病筛查和疗效评估提供了新的技术手段。本文综述了Tg的分析方法，尤其是近五年来用于血液中低浓度Tg监测的生物传感器研究的新进展，探讨了其在实际临床应用中面临的技术挑战，为开发分化型甲状腺癌液体活检新方法提供了参考。
近年来，受环境污染和生活方式改变等因素影响，全球人群范围内的甲状腺疾病发病率均呈上升趋 势 [1-7] 。据统计，甲状腺结节（Thyroid nodule，TN）的成人发病率约为50%~60%。其中，甲状腺癌（Thyroid carcinoma，TC）约占5%~15%，并呈逐年上升趋势。包括甲状腺乳头状癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲状腺滤泡状癌（Follicular thyroid cancer，FTC）在内的分化型甲状腺癌（Differentiated thyroid cancer，DTC）约占TC的90% [5-6] 。尽管DTC通常预后良好，但是早发现和严格的术后健康管理等措施有助于进一步提高DTC患者的生活质量。目前，超声引导下细针穿刺（Fine needle aspiration，FNA）技术是术前诊断DTC最有效的方法 [7] 。然而，受结节大小、形貌特征及临床医生的经验等影响，FNA技术存在15%~20%的误诊率。为进一步提高TN诊断的准确性，包括甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）和TC相关突变基因（如BRAFV600E）等在内的生物标志物检测已逐渐成为TC诊断的辅助手段 [8-15] 。
Tg是由甲状腺滤泡上皮细胞分泌的由两个亚基组成的一种大分子糖蛋白（分子量约为660 kDa），是合成甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸以及储存非活性甲状腺激素和碘的重要物质 [13] 。健康人群血液中Tg浓度的参考区间为3.0~40 ng/mL，甲状腺肿、TC、甲状腺毒症和甲状腺炎中毒期等甲状腺疾病患者通常伴随血液Tg浓度显著升高 [7,16] 。此外，血液Tg浓度水平不仅能够用于评估TN的良恶性，而且能够用于DTC的预后评估和疗效评价 [7,16-17] 。例如，DTC患者血液Tg浓度通常高于良性TN患者；术前或未全切患者术后血液Tg水平持续性升高，应警惕肿瘤的持续生长或复发。特别是对于已清除全部甲状腺（手术切除和碘清甲后）的DTC患者而言，体内已无Tg的分泌来源，当在血液中检测到Tg时，则提示转移性病灶的存在。因此，血液中Tg浓度的高灵敏监测对于甲状腺疾病的诊疗具有重要意义。